辅料对口服药物吸收的影响：系统综述显示，约180篇文献（1984-2024）中仅10%为人体临床研究，主要来自啮齿类动物模型和Caco-2细胞实验。辅料影响吸收的四大机制包括：渗透性/吸收性改变（如SNAC、Cremophor EL）、转运蛋白调控（P-gp、BCRP抑制）、代谢酶相互作用（CYP3A4、UGTs抑制）及胃肠传输时间改变（山梨醇、PEG-400）。临床证据有限，且动物模型与人类存在显著差异（如性别对P-gp表达的影响）。建议结合PBPK/PBBM模型评估辅料组合的潜在相互作用，尤其在开发生物等效性制剂时需关注辅料浓度与临床相关性。

　　这篇系统性综述深入探讨了药物辅料对口服药物吸收的影响，揭示了传统认为“惰性”的辅料在生物等效性评估中的潜在作用。研究整合了过去20年的183项文献（含28篇综述），通过多维度实验模型和临床数据，系统梳理了辅料影响药物吸收的四大机制，为制剂开发提供了重要参考。

　　传统观念认为药物辅料是药理惰性的填充成分，但近年研究发现，辅料可能通过改变药物溶解性、转运蛋白活性、代谢酶抑制或胃肠蠕动时间等途径影响吸收。随着ICH M9指南将生物等效性评价范围扩大至BCS III类药物，辅料相互作用问题成为开发生物等效制剂的关键挑战。例如，山梨醇作为常用渗透性辅料，在特定剂量下可显著缩短肠道 transit time，进而影响低渗透性药物吸收。

　　- **HPMC（羟丙甲纤维素）**：在剂量超过45mg时，可能通过改变黏液层结构增强吸收（如阿昔洛韦），但临床常用剂量（通常

　　<10mg）未见显著影响。

　　- **SLS（十二烷基硫酸钠）**：0.1%浓度时破坏紧密连接，增加被动扩散；但临床常用剂量（

　　<1%）可能不构成风险。

　　- **Chitosan（壳聚糖）**：0.01%浓度即可通过正电性增强药物与黏液结合，促进跨细胞转运。但临床应用中需注意其与酸性药物（如阿昔洛韦）的相互作用可能被掩盖。

　　- **HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）**：800mg时与伊曲康唑形成复合物，降低游离药物浓度，导致去氧胆酸吸收减少27%。

　　- **Cremophor EL（十六烷醇聚乙二醇醚）**：高浓度（1440mg）通过抑制P-gp和BCRP，使富马酸替诺福韦吸收增加，但临床常规剂量（

　　<500mg）未观察到显著影响。

　　- **PEG系列辅料**：PEG-400在10g剂量下通过渗透压效应加速肠道 transit time，反而降低拉莫替尼生物利用度，凸显剂量依赖性风险。

　　- **Polysorbate 80（吐温80）**：0.05%浓度即可抑制P-gp介导的药物外排，导致地高辛生物利用度提升。但需注意性别差异：雄性大鼠实验显示PEG-400可使地高辛吸收增加1.6倍，而女性组无此效应，可能与睾酮水平影响P-gp表达相关。

　　- **Poloxamer 188（普兰俄默188）**：0.05%浓度抑制乳腺癌耐药蛋白，使托泊替康生物利用度提升2.5倍。

　　- **Pluronic F68（聚醚类辅料）**：通过改变膜脂流动性抑制药物外排，临床制剂中需注意辅料组合的叠加效应。

　　- **山梨醇**：2.5g剂量使兰索拉唑吸收减少66%，因 transit time缩短导致药物在肠内暴露时间不足。

　　- **碳酸氢钠**：400mg剂量使对乙酰氨基酚 Tmax缩短1.8倍，但AUC不变，提示可能通过改变胃排空速率影响吸收。

　　- **麦芽糖醇**：在2.4g剂量下，通过渗透压效应使对乙酰氨基酚生物利用度降低12%。

　　- **动物模型**：72%的辅料效应研究基于大鼠，但肠膜通透性（狗＞人类）、P-gp表达水平（雄性＞雌性）存在显著物种差异。

　　- **体外模型**：Caco-2细胞在模拟肠液（ FaSSIF）中可能高估辅料效应，因缺乏完整紧密连接和菌群影响。

　　- **临床研究不足**：仅17项（9%）涉及人体试验，且多集中在BCS III类药物（如西咪替丁、阿昔洛韦）。需注意儿童口服液体制剂中辅料浓度较高（如山梨醇可达5g/100mL），可能增加相互作用风险。

　　- 实验室常用辅料浓度（如HPMC 45mg）远超临床实际用量（

　　<5mg），导致临床意义存疑。

　　- 需建立辅料浓度-效应曲线，如SLS对P-gp抑制的IC50为0.01%，但实际制剂中辅料浓度通常低于此阈值。

　　- **渗透剂+吸收促进剂**：如山梨醇与SLS联用可能双重降低药物吸收。

　　- **聚乙二醇类+蛋白结合药物**：PEG-400与华法林联用可能通过改变溶出速率影响疗效。

　　- **多组学整合**：同时分析菌群代谢产物（如短链脂肪酸）、紧密连接蛋白（occludin）表达和CYP酶活性。

　　- **渗透剂**：单剂剂量应控制在山梨醇＜2g、PEG系列＜5g（基于FDA日摄入量上限4.4g）。

　　1. **多辅料协同效应**：目前研究多单独考察辅料，但制剂中辅料常以组合形式存在（如Polysorbate 80与PEG-400联用），需建立组合效应预测模型。

　　2. **个性化剂量评估**：基于患者肠道菌群特征（如Firmicutes/Bacteroidetes比例）和转运蛋白表达水平（如性别差异），制定个体化辅料使用方案。

　　3. **新型辅料筛选**：开发既保持功能（如润湿性）又低渗透压的辅料，如纳米级HPMC或生物可降解聚乳酸类材料。